UE2.11 S3 – Pharmacologie et thérapeutiques

Les médicaments anticancéreux

 

19/01/2012

 

 

 1.   Principes généraux

 

• Le cancer : affection cellulaire maligne caractérisée par l’échappement aux mécanismes de contrôles normaux, entrainant une croissance anarchique, un défaut de différenciation, une capacité à envahir les tissus voisins et à former des métastases à distance.

 

• Caractéristiques de la cellule cancéreuse :

o   Prolifération incontrôlée.

o   Perte de ses fonctions spécifiques.

o   Capacité à métastaser.

o   Capacité à stimuler l’angiogenèse.

 

• L’angiogenèse correspond à l’ensemble des mécanismes concourant à la production de nouveaux vaisseaux sanguins à partie des capillaires existant.

 

• La cancérogenèse :

o   Mutation au niveau de l’ADN d’une cellule.

o   Dérèglement au niveau de certains gènes.

 

• Épidémiologie

o   1^ère cause de mortalité en France.

o   Un homme sur deux, et plus d’une femme sur trois aura un cancer au cours de sa vie.

 

• Diagnostic :

o   Circonstance de découverte :

§  Lors d’un examen clinique de routine : AEG, tumeur à la palpation, …

§  De façon fortuite (imagerie, NFS perturbé).

§  Lors d’un dépistage systématique.

o   Bilan : biopsie, bilan d’extension, classification TNM (tumeur primaire, ganglions lymphatiques, métastases distantes).

 

• Place de la chimiothérapie dans le plan de traitement :

o   Chimiothérapie néo-adjuvante : précède un traitement régional (chirurgie) de tumeurs chimio-sensibles pour en diminuer l’étendue = réduction de la masse tumorale.

o   Chimiothérapie adjuvante : suit un traitement régional et en complète son action (minimisation du risque de dissémination métastasique).

o   Chimiothérapie métastasique ou palliative : absence de prolongation de la survie mais amélioration du confort du patient.

 

• Circuit de la prescription à l’hôpital :

o   Élaboration du plan de traitement par un oncologue : type de protocole, nombre de cures, etc.

o   Prescription par un oncologue : par informatique, à partir d’un thésaurus.

o   Le jour de la cure, le patient est vu par un médecin qui donne son accord ou non à la réalisation de la cure (situation infectieuse, perte de poids, perturbation du bilan, diarrhée).

o   Préparation de la chimiothérapie par la pharmacie.

o   Administration au patient.

 





2.   Pharmacologie des cytotoxiques

 

Présentation

• Activité non spécifique sur les cellules tumorales : toxicité générale de par leur activité cytotoxique sur les cellules saines, particulièrement les cellules à développement rapide (lignées sanguines, phanères, cellules du tractus gastro-intestinal) à indésirables.
• Mécanismes d’action : blocage de la multiplication cellulaire.

·         Certains cytotoxiques comme les alcaloïdes de la pervenche agissent à une place très précise du cycle cellulaire : ils sont dits « phase-dépendants ». D’autres comme les alkylants peuvent agir à n’importe quel moment du cycle cellulaire.

 

 

Moutardes azotés 

• Oxaphosphorines : Cyclophophamide (Endoxan*), Ifosfamide (Holoxan*).

o   Effets indésirables : nausées, vomissements, toxicité hématologiques (neutropénie, thrombopénie, d’où NFS-plaquettes avant et à J10 du traitement), alopécie, toxicité vésicale (cystite hémorragique, hyperhydratation importante), large spectre d’activité, toxicité neurologique (encéphalopathie), maladie veino-occlusive.

• Melphalan (Alkeran*)

o   Effets indésirables : toxicité hématologique à forte dose (leucopénie, thrombopénie), toxicité rénale, troubles digestifs.

o   Indications : myélome multiple.

• Chlorméthine, Chlorambucil.

 

Mitomycine C (Amétycine*)

• Toxicité : hématologique, NVD, nécrose si extravasation. Rare : toxicité rénale cumulative (surveillance de la protéinurie), fibrose pulmonaire (dyspnée, toux sèche).
• Indications : tumeurs solides (digestif), tumeurs de la vessie, instillation endovésicale (mitomycine).

 

Triazènes

• Dacarbazine (Déticène*), Procarbazine (Natulan*), Temozolomide (Témodal*).
• Bonne diffusion au niveau du système nerveux central.
• Mécanisme d’action : analogue d’un précurseur des bases puriques se comportant comme un alkylant.
• Toxicité hématologique (neutropénie, thrombopénie, anémie), digestive (nausées, vomissements), asthénie.
• Indications :

o   Dacarbazine : mélanomes, lymphome de Hodgkin.

o   Temozolomide : gliomes, mélanomes. Administration à jeun (exemple le matin une heure avant le petit déjeuner), résorption digestive réduite par la prise alimentaire.

o   Procarbazine : lymphome.

 

Organoplatines

• Cisplatine, Carboplatine, Oxaliplatine (Eloxatine*)
• Toxicité hématologique (anémie, thrombopénie), digestive, neurologique, rénale, auditive.
• Indications :

o   Cisplatine : tumeurs solides (testicule, ovaire, ORL).

o   Carboplatine : ovaire, poumon.

o   Oxaliplatine : cancer colorectal 1^ère ligne métastasique, en adjuvant dans le cancer colorectal non métastasique (après chirurgie), cancer de l’estomac.

• Nouvelle molécule non toxique sur les reins.

 

Thiotepa

Esters sulfoniques : Busulfan

Nitroso-urées : Carmustine, Lomustine, Streptozocine, Fotemustine.

 

 

 

 

Dérivés de la camptothécine

• Irinotécan (Campto*), Topotécan (Hycamtin*).
• Inhibiteurs de la Topoisomérase I : enzyme impliquée dans la torsion et la détorsion de la molécule d’ADN à entraîne des coupures de l’ADN.
• Indications : cancer colorectal (Irinotécan), carcinome de l’ovaire métastasique et cancer du col de l’utérus (Topotécan).
• Toxicité hématologique (neutropénie, thrombopénie, anémie), digestive (nausées, vomissements, diarrhée), alopécie, asthénie, rash cutané.

 

Anthracyclines

• Doxorubicine (Adriblastine*, Caelyx*, Myocet*), Epirubicine (Farmorubicine*), Idarubicine (Zavedos*).
• Inhibiteur de la Topoisomérase II : entraîne des coupures des 2 brins d’ADN.
• Médicament majeur en cancérologie solide et en hématologie.
• Indications : très larges.
• Toxicité : hématologique (leucopénie), cardiaque (aiguë ou chronique à Dexrazoxane, cardioprotecteur), digestive, nécrose si extravasation, thrombose, alopéciant.

o   Extravasation : en cancérologie, fuite accidentelle de cytotoxique depuis le compartiment visé (la veine) dans le tissu. Par extension, le terme extravasation inclut la lésion qui s’ensuit. Les médicaments anticancéreux peuvent être regroupés en 3 grandes catégories selon leur potentiel de dommage tissulaire en cas d’extravasation : agents non vésicants, agents irritants, agents vésicants.

 

Epipodophyllotoxines

• Etoposide ou VP16 (Vepeside*, Etoposid*, Teva*, Celltop*), Phosphate d’Etoposide (Etopophos*).
• Toxicité hématologique +++.
• Indications : cancers embryonnaires du testicule, cancers bronchiques, LAM, conditionnement de greffe, nombreuses indications en pédiatrie.

  

Anthracènes-diones : Mitoxantrone (Novantrone*) : cancer du sein, de la prostate hormonorésistant, en hématologie (LAM, LNH).

 

Amsacrine (Amsidine*) : LAM et LAL en traitement d’induction et d’entretien.

 

Actinomycine D (Lyovac Cosmegen*) : carcinome du testicule, carcinome de l’utérus, rhabdomyosarcome, utilisation essentiellement en pédiatrie.

 

 

 

 

• Mécanisme d’action : analogues structuraux de composés indispensables à la synthèse de novo des acides nucléiques (bases puriques et pyrimidiques).

 

Antifoliques (analogues structuraux de l’acide folique)

• Méthotrexate

o   Indications : utilisation large. Utilisation à haute dose : LAL de l’enfant, lymphome malins non Hodgkinien, ostéosarcome.

o   Toxicité rénale, digestive, cutanée, aplasie, neurologique, pulmonaire, etc.

 

• Pemetrexed

o   Indications : mésothéliome pleural malin inopérable. Attention : supplémentation en acide folique et vitamine B12 indispensable.

o   Toxicité liée au déficit en folates et en vitamine B12 : myélosuppression importante, toxicité digestive majeure.

 

Antipyrimidiques (analogue des bases pyrimidiques)

• Mécanisme d’action : métabolisation intracellulaire indispensable, mécanismes complexes et divers.

 

• Les 5-Fluorouracile

o   Indications : cancer colorectal en adjuvant, adénocarcinome digestif métastasique, adénocarcinome mammaire en adjuvant et en rechute, adénocarcinome ovarien, carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieurs et œsophage.

o   Toxicité : hématologique, cutanée (mains et pieds : rougeur, paresthésie, œdème, desquamation), digestive (mucite, stomatite, diarrhée), veinite, cardiaque.

 

• La Capécitabine (Xeloda*)

o   Indications : cancer colorectal en adjuvant, métastasique seul ou en association, cancer de l’estomac en association à un sel de platine, cancer du sein avancé ou métastasique.

o   Toxicité : hématologie, cutanée (syndrome main-pieds), digestive (nausées, vomissements, diarrhée).

 

• La Gemcitabine (Gemzar*)

o   Indications : pancréas, CBNPC (bronchique), cancer du sein métastasique, cancer de la vessie.

o   Toxicité : hématologique (thrombopénie, leucopénie), syndrome grippal (fièvre, asthénie à paracétamol le jour de la perfusion), cutanée (rash, prurit, desquamation à corticoïdes, antihistaminiques), pulmonaire.

• La Cytarabine ou ARA-C (Aracytine*)

o   Indications : LAL, LAM, sanctuaire blastique au niveau du système nerveux central, méningite carcinomateuse.

o   Toxicité : hématologique (pancytopénie profonde et durable, neurologique (paracétamol le jour de la perfusion), cutanée (rash, dermite exfoliative, alopécie), digestive (nausées, vomissements, diarrhée).

 

Les Antipuriques (analogue des bases puriques)

• Formes injectables : Cladribine (Leustatine*), Fludarabine (Fludara*), Pentostatine (Nipent*), Clofarabine (Evoltra*), Nelarabine (Atriance*).
• Formes per os : 6-Mercaptopurine (Purinéthol*), Thioguanine (Lanvis*).
• Indications :

o   Fludarabine : traitement d’entretien des LAL et des LAM, LLC.

o   Cladribine et Pentostatine : leucémie à tricholeucocytoses.

o   6-Mercaptopurine : LAL, LAM.

• Toxicité : hématologique (neutropénie, lymphopénie).

 

L-Asparaginase (Kidrolase*, Erwiniase*, Oncaspar*)

• Indications : LAL, LAM, LNH.
• Toxicité : allergie (rash, urticaire, dyspnée, choc à antihistaminiques, corticoïdes), troubles de la coagulation (CIVD).

 

Hydroxycarbamide (Hydrea*)

 

 

 

 

Les Vinca-alcaloïdes ou alcaloïdes de la petite pervenche

• Vinorelbine (Navelbine*), Vindésine (Eldisine*), Vincristine (Oncovin*), Vinblastine (Velbé*), Vinflunine (Javlor*).
• Indications : tumeurs solides (sein, bronche), LAL, lymphome de Hodgkin, lymphome non Hodgkinien. Vinflunine : en monothérapie dans le carcinome urothélial à cellules transitionnelles avancé ou métastasique, après échec d’un traitement à base de platine à pas de supériorité par rapport aux traitements existant.
• Toxicité : hématologique, neurologique (neuropathie périphérique réversible), nécrose si extravasation +++, alopécie, digestive (nausées ++, vomissements, diarrhée).
• NB : maximum 2mg par injection de Vincristine, injection intrathécale de Vincristine ou de Vinblastine fatale.

 

Les Taxanes

• Docétaxel (Taxotère*), Paclitaxel (Taxol*)
• Indications : carcinome de l’ovaire, carcinome du sein, cancer bronchique.
• Toxicité : hématologique, réactions allergiques, œdème, alopécie, digestive (nausées vomissements, diarrhée).
  

 



3.   Les thérapeutiques ciblées

 

 

Présentation

·         Molécules dirigées spécifiquement contre des cibles moléculaires de la cellule tumorale ou jouant un rôle dans sa prolifération.

·         Les différentes cibles : les facteurs de croissance tumoraux et leurs récepteurs, l’angiogénèse, la transduction du signal dans la cellule tumorale.

 

 

Les inhibiteurs de tyrosine-kinases

• L’Imatinib (Glivec®)

o   Indications : LMC à chromosome philadelphie positive, GIST.

o   Effets indésirables : œdème, rash, nausées, vomissements, diarrhées, toxicité hématologique (neutropénie, thrombopénie, anémie).

 

Les anti-HER1 / EGFR

• ·EI : toxicité cutanée +++ touchant 80% des patients (acné, prurit, rash, sécheresse cutanée), toxicité digestive, pneumopathies interstitielles.

 

Les anti-HER2 : Trastuzumab (Herceptin*)

• Indications : cancer du sein, adénocarcinome métastasique de l’estomac.
• Toxicité : très bonne tolérance, réaction d’hypersensibilité (fièvre, dyspnée, hypotension, rougeur), toxicité cardiaque et digestive.

 

Les anti-CD20 : Rituximab (Mabthera*)

• Indications : lymphome non Hodgkinien, LLC, polyarthrite rhumatoïde.
• Effets indésirables : réactions d’hypersensibilité très fréquentes (syndrome de réglage des cytokines : fièvre, frissons, rash, urticaire, prurit, angio-œdème, dyspnée avec parfois bronchospasme).
• Prémédication systématique 30 minutes avant la perfusion (antipyrétique, antihistaminique, corticoïdes à IV), noter les signes vitaux toutes les 15 minutes pendant la première heure, attention au débit de perfusion.

 

 

 

 

Les anti-VEGF

• VEGF : facteur de croissance impliqué dans l’angiogénèse (stimulation des cellules endothéliales vasculaires).
• Le Bevacizumab (Avastin*)

o   Indications : cancer colorectal métastasique, cancer du sein métastasique en association à un Taxane, CBNPC en association à une chimiothérapie à base de sels de platine en traitement de première ligne en situation avancée et non opérable, cancer du rein avancé et/ou métastasique en association à l’interféron alfa.

o   Toxicité : hypersensibilité, thrombose, risque hémorragique majoré, hématologique (neutropénie, thrombopénie), neuropathie, digestive (nausées, vomissements, diarrhée).

 

 



4.   Hormonothérapie

 

Antiœstrogènes  ou SERM

• Tamoxifène (Tamofène*, Nolvadex*)
• Indications : en situation adjuvante (prévention des récidives), forme avancée ou métastasée.

 

Anti-aromatase

• Anastrozole (Arimidex*), Letrozole (Femara*), Exemestane (Aromasine*)
• Indications : carcinome mammaire hormonodépendant chez la femme ménopausée, en situaiton adjuvante (prévention des récidives) ou dans les formes avancées ou métastasées.

 

Antiandrogènes

• Cyprotérone (Androcur*), Flutamide (Eulexine*), Bicatulamide (Casodex*).
• Indications : cancer prostatique avancé ou métastasique.

 

Analogues LH-RH

• SC ou IV : Triptoréline (Décapeptyl*), Leuproréline (Enantone*), Goséréline (Zoladex*), Buséréline (Bigonist*).
• Indications : cancer prostatique avancé ou métastasique.
• Zoladex 3,6mg : cancer du sein métastasique de la femme ménopausée quand une suppression de la fonction ovarienne est nécessaire.

 

Progestatifs

• Médroxyprogestérone (Farlutal*, comprimé ou injectable) : traitement adjuvant ou en association des adénocarcinomes du sein ou de l’endomètre hormono-dépendants.
• Mégestrol (Megace*) : traitement palliatif des carcinomes du sein.

 

Estrogènes

• Diéthylstilbestérol (Distibène* comprimé).
• Cancer de la prostate.

 

 

 

 5.   Traitement du cancer du sein

 

• Épidémiologie

o   Incidence : 49 814 cas par an en France (2005)

o   Mortalité : 11 637 décès par an en France.

 

• Dépistage

o   Mammographie

o   Diagnostic de petites tumeurs à augmentation de la curabilité.

 

• Diagnostic

o   Bilan d’extension (permet de déterminer le stade du cancer).

o   Radiographie thoracique.

o   Échographie ou scanner hépatique.

o   Scintigraphie osseuse.

 

• Prise en charge thérapeutique

o   Chirurgie : radicale (mastectomie), conservatrice (tumorectomie), reconstructrice (prothèse).

o   Radiothérapie

o   Hormonothérapie

o   Chimiothérapie