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UE2.11 S3 – Pharmacologie et thérapeutiques
Les médicaments anticancéreux
19/01/2012
1. Principes généraux
o Prolifération incontrôlée.
o Perte de ses fonctions spécifiques.
o Capacité à métastaser.
o Capacité à stimuler l’angiogenèse.
o Mutation au niveau de l’ADN d’une cellule.
o Dérèglement au niveau de certains gènes.
o 1ère cause de mortalité en France.
o Un homme sur deux, et plus d’une femme sur trois aura un cancer au cours de sa vie.
o Circonstance de découverte :
§ Lors d’un examen clinique de routine : AEG, tumeur à la palpation, …
§ De façon fortuite (imagerie, NFS perturbé).
§ Lors d’un dépistage systématique.
o Bilan : biopsie, bilan d’extension, classification TNM (tumeur primaire, ganglions lymphatiques, métastases distantes).
o Chimiothérapie néo-adjuvante : précède un traitement régional (chirurgie) de tumeurs chimio-sensibles pour en diminuer l’étendue = réduction de la masse tumorale.
o Chimiothérapie adjuvante : suit un traitement régional et en complète son action (minimisation du risque de dissémination métastasique).
o Chimiothérapie métastasique ou palliative : absence de prolongation de la survie mais amélioration du confort du patient.
o Élaboration du plan de traitement par un oncologue : type de protocole, nombre de cures, etc.
o Prescription par un oncologue : par informatique, à partir d’un thésaurus.
o Le jour de la cure, le patient est vu par un médecin qui donne son accord ou non à la réalisation de la cure (situation infectieuse, perte de poids, perturbation du bilan, diarrhée).
o Préparation de la chimiothérapie par la pharmacie.
o Administration au patient.
2. Pharmacologie des cytotoxiques
Présentation
· Certains cytotoxiques comme les alcaloïdes de la pervenche agissent à une place très précise du cycle cellulaire : ils sont dits « phase-dépendants ». D’autres comme les alkylants peuvent agir à n’importe quel moment du cycle cellulaire.
Les cytotoxiques à action direct sur l’ADN : les agents alkylants
Moutardes azotés
o Effets indésirables : nausées, vomissements, toxicité hématologiques (neutropénie, thrombopénie, d’où NFS-plaquettes avant et à J10 du traitement), alopécie, toxicité vésicale (cystite hémorragique, hyperhydratation importante), large spectre d’activité, toxicité neurologique (encéphalopathie), maladie veino-occlusive.
o Effets indésirables : toxicité hématologique à forte dose (leucopénie, thrombopénie), toxicité rénale, troubles digestifs.
o Indications : myélome multiple.
Mitomycine C (Amétycine*)
Triazènes
o Dacarbazine : mélanomes, lymphome de Hodgkin.
o Temozolomide : gliomes, mélanomes. Administration à jeun (exemple le matin une heure avant le petit déjeuner), résorption digestive réduite par la prise alimentaire.
o Procarbazine : lymphome.
Organoplatines
o Cisplatine : tumeurs solides (testicule, ovaire, ORL).
o Carboplatine : ovaire, poumon.
o Oxaliplatine : cancer colorectal 1ère ligne métastasique, en adjuvant dans le cancer colorectal non métastasique (après chirurgie), cancer de l’estomac.
Thiotepa
Esters sulfoniques : Busulfan
Nitroso-urées : Carmustine, Lomustine, Streptozocine, Fotemustine.
Les cytotoxiques à action indirecte sur l’ADN : les agents intercalants
Dérivés de la camptothécine
Anthracyclines
o Extravasation : en cancérologie, fuite accidentelle de cytotoxique depuis le compartiment visé (la veine) dans le tissu. Par extension, le terme extravasation inclut la lésion qui s’ensuit. Les médicaments anticancéreux peuvent être regroupés en 3 grandes catégories selon leur potentiel de dommage tissulaire en cas d’extravasation : agents non vésicants, agents irritants, agents vésicants.
Epipodophyllotoxines
Anthracènes-diones : Mitoxantrone (Novantrone*) : cancer du sein, de la prostate hormonorésistant, en hématologie (LAM, LNH).
Amsacrine (Amsidine*) : LAM et LAL en traitement d’induction et d’entretien.
Actinomycine D (Lyovac Cosmegen*) : carcinome du testicule, carcinome de l’utérus, rhabdomyosarcome, utilisation essentiellement en pédiatrie.
Les antimétabolites
Antifoliques (analogues structuraux de l’acide folique)
o Indications : utilisation large. Utilisation à haute dose : LAL de l’enfant, lymphome malins non Hodgkinien, ostéosarcome.
o Toxicité rénale, digestive, cutanée, aplasie, neurologique, pulmonaire, etc.
o Indications : mésothéliome pleural malin inopérable. Attention : supplémentation en acide folique et vitamine B12 indispensable.
o Toxicité liée au déficit en folates et en vitamine B12 : myélosuppression importante, toxicité digestive majeure.
Antipyrimidiques (analogue des bases pyrimidiques)
o Indications : cancer colorectal en adjuvant, adénocarcinome digestif métastasique, adénocarcinome mammaire en adjuvant et en rechute, adénocarcinome ovarien, carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieurs et œsophage.
o Toxicité : hématologique, cutanée (mains et pieds : rougeur, paresthésie, œdème, desquamation), digestive (mucite, stomatite, diarrhée), veinite, cardiaque.
o Indications : cancer colorectal en adjuvant, métastasique seul ou en association, cancer de l’estomac en association à un sel de platine, cancer du sein avancé ou métastasique.
o Toxicité : hématologie, cutanée (syndrome main-pieds), digestive (nausées, vomissements, diarrhée).
o Indications : pancréas, CBNPC (bronchique), cancer du sein métastasique, cancer de la vessie.
o Toxicité : hématologique (thrombopénie, leucopénie), syndrome grippal (fièvre, asthénie à paracétamol le jour de la perfusion), cutanée (rash, prurit, desquamation à corticoïdes, antihistaminiques), pulmonaire.
o Indications : LAL, LAM, sanctuaire blastique au niveau du système nerveux central, méningite carcinomateuse.
o Toxicité : hématologique (pancytopénie profonde et durable, neurologique (paracétamol le jour de la perfusion), cutanée (rash, dermite exfoliative, alopécie), digestive (nausées, vomissements, diarrhée).
Les Antipuriques (analogue des bases puriques)
o Fludarabine : traitement d’entretien des LAL et des LAM, LLC.
o Cladribine et Pentostatine : leucémie à tricholeucocytoses.
o 6-Mercaptopurine : LAL, LAM.
L-Asparaginase (Kidrolase*, Erwiniase*, Oncaspar*)
Hydroxycarbamide (Hydrea*)
Les antimitotiques ou « poisons du fuseau »
Les Vinca-alcaloïdes ou alcaloïdes de la petite pervenche
Les Taxanes
3. Les thérapeutiques ciblées
Présentation
· Molécules dirigées spécifiquement contre des cibles moléculaires de la cellule tumorale ou jouant un rôle dans sa prolifération.
· Les différentes cibles : les facteurs de croissance tumoraux et leurs récepteurs, l’angiogénèse, la transduction du signal dans la cellule tumorale.
Molécules dirigées contre les facteurs de croissance ou leurs récepteurs
Les inhibiteurs de tyrosine-kinases
o Indications : LMC à chromosome philadelphie positive, GIST.
o Effets indésirables : œdème, rash, nausées, vomissements, diarrhées, toxicité hématologique (neutropénie, thrombopénie, anémie).
Les anti-HER1 / EGFR
Les anti-HER2 : Trastuzumab (Herceptin*)
Les anti-CD20 : Rituximab (Mabthera*)
Molécules ciblant l’angiogénèse
Les anti-VEGF
o Indications : cancer colorectal métastasique, cancer du sein métastasique en association à un Taxane, CBNPC en association à une chimiothérapie à base de sels de platine en traitement de première ligne en situation avancée et non opérable, cancer du rein avancé et/ou métastasique en association à l’interféron alfa.
o Toxicité : hypersensibilité, thrombose, risque hémorragique majoré, hématologique (neutropénie, thrombopénie), neuropathie, digestive (nausées, vomissements, diarrhée).
4. Hormonothérapie
Antiœstrogènes ou SERM
Anti-aromatase
Antiandrogènes
Analogues LH-RH
Progestatifs
Estrogènes
5. Traitement du cancer du sein
o Incidence : 49 814 cas par an en France (2005)
o Mortalité : 11 637 décès par an en France.
o Mammographie
o Diagnostic de petites tumeurs à augmentation de la curabilité.
o Bilan d’extension (permet de déterminer le stade du cancer).
o Radiographie thoracique.
o Échographie ou scanner hépatique.
o Scintigraphie osseuse.
o Chirurgie : radicale (mastectomie), conservatrice (tumorectomie), reconstructrice (prothèse).
o Radiothérapie
o Hormonothérapie
o Chimiothérapie