UE2.11 – Pharmacologie et thérapeutiques

Pharmacocinétique

Effet = concentration adéquate de médicament pendant un temps suffisante.

Posologie = quantité de médicament à administrer par unité de temps. Dose de médicament nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique optimal.

I – Absorption

Étape permettant au PA de gagner la circulation générale à partir de son site d'administration. Conditionnée par les propriétés physico-chimiques propres au PA, la présentation galénique et les paramètres du patient.

Voie IV	Administration directe dans le flux sanguin.
Voie IM	Muscle = réservoir, le PA diffuse dans la circulation.
Voie SC	Idem mais vitesse de distribution ralentie car perfusion sanguine locale < à celle du muscle.
Voie orale	Absorption digestive. Après dissolution, le médicament franchit l'épithélium digestif par diffusion passive (diffusion facilité, transport actif). Intestin grêle.
Voie buccale	Muqueuse buccale = épithélium mince + vascularisation riche, entre la gencive et la joue ou sous la langue, permet d'éviter EPPH.
Voie rectale	Action locale ou action systémique si le PA peut franchir l'épithélium. N'évite pas totalement l'EPPH.
Voie transcutanée	En fonction des PPC du PA, diffusion.
Voie pulmonaire	Mise à profit pour les anesthésiques volatils, utilisé dans l'asthme, fonction de la taille des gouttelettes (capacité à gagner les alvéoles pulmonaires puis la circulation générale).
Voie nasale	Intérêt pour les PA fortement absorbés par voie orale, pulvérisation mais irrégulière.

Notion de biodisponibilité :

• Fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale et vitesse avec laquelle elle l'atteint.

• Directement liée à l'intensité de l'absorption du médicament.

• Biodisponibilité d'un médicament administré par voie intraveineuse de 100% (BD absolue).

• Peut varier selon la présentation du médicament.

• Permet de comparer des formes galéniques de PA administré ou non par la même voie, contenant ou non la même dose.

Notion d'aire sous courbe (AUC) : quantité de médicament présente dans la circulation générale.

Bioéquivalence :

• Deux formes galéniques différentes du même PA sont BE si leurs BD sont équivalentes, ie si la quantité de PA qui parvient au site d'action et si la vitesse avec laquelle il y accède ne sont pas statistiquement différentes.

• Quantité évaluée par l'AUC.

• Vitesse évaluée par T_max et C_max.

• Pour le développement d'un générique, il faut s'assurer que le générique est BE à la spécialité de référence.

Intervalle thérapeutique : intervalle entre les concentrations qui constituent le seuil efficace et les concentrations toxiques.

Index thérapeutique : [toxique] / [efficace].

 

La forme A a une absorption rapide et importante associée à des concentrations plasmatiques trop élevées qui sont susceptibles d'entraîner des effets toxiques.

 

La forme C a une vitesse d'absorption très lente et n'atteindra jamais des concentrations plasmatiques efficaces.

Par voie orale : avant d'atteindre la circulation générale, une partie ± importante de médicament peut être captée par le foie. Le foie peut transformer une certaine quantité de PA = EPPH. Si le pourcentage de médicament métabolisé lors du premier passage hépatique est très élevé, la BD d'un médicament à action systémique sera trop réduite et il sera préférable de ne pas utiliser la voie digestive.

Notion de pro-drogue : médicament administré inactif, mais sa structure liposoluble permet le passage à travers les membranes de la muqueuse gastro-intestinale où il se trouvera partiellement métabolisé pour libérer un composé actif.

Facteurs pouvant modifier l'absorption :

• Facteurs physiopathologiques : transit ralenti (mauvaise absorption du médicament), diarrhée (diminution de l'absorption), constipation (diminution de l'absorption, peu de conséquences).

• Facteurs exogènes : alimentation (susceptible de modifier la vitesse et l'intensité d'absorption de certains médicaments, estomac vide ou aliments riches en graisses pour certains médicaments), médicament associé (IAM).

 

II – Distribution

 

Ensemble des processus de répartition des PA dans l'organisme à partir de la circulation systémique. Une fois absorbé, le médicament parvient dans le plasma sous 2 formes : lié aux protéines plasmatiques (fraction liée inactive et non diffusible, elle constitue une réserve de PA qui est progressivement libéré), libre (active et diffusible pouvant exercer son action pharmacologique).

Fixation protéique :

• Phénomène réversible, fonction du PA et de la dose administrée. Les 2 formes sont en équilibre. Dès qu'une fraction de médicament sous forme libre quitte la circulation générale, une fraction équivalente se libère du complexe PM.

• Phénomène saturable : incidence si fixation protéique supérieure à 90% et si marge thérapeutique étroite.

• Phénomène de compétition entre 2 médicaments se fixant sur les mêmes protéines, possibilité d'IAM.

Facteurs pouvant modifier la fixation protéique :

• Variation de la concentration en protéines plasmatiques.

• Déplacement des médicaments par des substances endogènes (bilirubine), risque d'augmentation de la fraction libre, active et/ou toxique du médicament.

• Âge : fixation plus faible chez le jeune enfant et le sujet âgé.

• IR ou IH, fuite protéique d'origine rénale.

Diffusion tissulaire : la fraction libre du médicament passe du compartiment plasmatique (central) au compartiment tissulaire (périphérique) en traversant les membranes tissulaires. Fonction de l'importance de la vascularisation du tissu.

Facteurs modifiant la diffusion : obésité, grossesse.

Après diffusion tissulaire, le médicament peut être stocké ou transformé.

Volume de distribution = volume dans lequel serait dissous la quantité administrée de substance active pour donner la concentration obtenue dans le compartiment sanguin (volume théorique). Vd = quantité totale de médicament dans l'organisme / [médicament]_plasmatique (L). Permet d'estimer la façon dont se distribue la molécule dans l'organisme.

 

III – Métabolisme, biotransformations

 

Transformer un PA en un produit plus hydrosoluble pour faciliter son élimination par le rein. Transformation réalisée à l'aide de systèmes enzymatiques ou par conjugaison à d'autres molécules.

Le foie joue un rôle primordial par rapport aux autres organes (vascularisation et riche en enzymes).

Métabolites = médicaments biotransformés par l'organisme ; inactifs, actifs, toxiques. Ils sont obtenus par transformation chimique (oxydation, réduction, hydrolyse) ou par réactions de conjugaison, et donnent des composés plus solubles.

 

Facteurs pouvant modifier le métabolisme :

 

• Facteurs physiopathologiques : IH (diminution du métabolisme des médicaments, diminuer la posologie), variations individuelles, ethniques et génétiques (adapter la posologie).

• Facteurs exogènes : alimentation (capacité métabolique du foie augmentée par certains aliments ou par le tabac : induction enzymatique accélérant le métabolisme des médicaments), médicaments associés (risque d'IAM : médicament inducteur enzymatique augmente le métabolisme du médicament associé ce qui diminue son activité, médicament inhibiteur enzymatique).

 

IV – Élimination

 

Différentes voies participent à l'élimination des médicaments : voie rénale (la plus importante), voies biliaire et pulmonaire.

Demi-vie d'élimination T_1/2 : temps nécessaire à l'élimination de la moitié de la concentration d'un médicament dans le sang, conditionne le nombre de prise par 24h.

Lors de la mise en route d'un traitement à long terme, le médicament s'accumule dans l'organisme jusqu'au moment où la vitesse d'élimination est égale à la vitesse d'administration. L'état d'équilibre est atteint au bout de 5 à 6 T1/2.

Clairance : volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps. Clairance totale = somme des clairances des différents organes.

Élimination rénale : unité fonctionnelle = néphron. Mécanismes :

• Filtration glomérulaire : évaluée par la clairance de la créatinine endogène ([créatinine]_urinaire x V_urines / [créatinine]_plasmatique = 120 ml/min). Un médicament qui est totalement éliminé par filtration glomérulaire sans être sécrété ni réabsorbé à une clairance proche de la clairance de la créatinine.

• Sécrétion tubulaire (processus actif) : résultat d'un transport actif qui a comme propriétés d'être saturable, d'utiliser de l'énergie pour son fonctionnement et de pouvoir être inhibé (inhibition compétitive).

• Réabsorption tubulaire : passage d'une molécule de la lumière du néphron vers le sang.

Élimination biliaire : après le passage hépatique, la fraction du médicament non métabolisée peut retourner dans la circulation générale ou être excrétée par la bile. Existence d'un cycle entéro-hépatique : le médicament excrété dans la bile arrive dans l'intestin et peut à nouveau être absorbé, repasser dans le sang et revenir au foie. Voie accessoire, prépondérante si élimination rénale défaillante.

 

Facteurs modifiant l'élimination :

 

• Facteur physiopathologique : IR (diminution de l'élimination des médicaments, risque d'accumulation → adaptation de la posologie).

• Facteurs exogènes : modifications du pH urinaires, phénomène de compétition entre médicaments au niveau de la sécrétion tubulaire rénale.

Propriétés définissant le profil pharmacocinétique idéal d'un médicament :     Absorption élevée (>70%)     EPPH minime     Faible capacité d'inhibition ou d'induction enzymatique     Liaison modérée aux protéines plasmatiques     Volume de distribution faible à moyen (Vd<100L)     Clairances extra-rénale et rénale équilibrées     ½ vie d'élimination moyenne (8 à 24h)     Faible dosage (mg)     Pharmacocinétique linéaire