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UE2.11 – Pharmacologie et thérapeutiques
Pharmacodynamie
« Branche de la pharmacologie qui étudie les effets sur les êtres vivants, de toute molécule chimique, qu'elle qu'en soit l'origine (naturelle ou synthétique). »
En pharmacie :
Molécule = PA
Naturelle = extraits, teintures, phytothérapies
Synthétique = procédés industrialisés, produits issus du génie génétique.
Étude de l'interaction [substance active / récepteur], composante de l'effet thérapeutique.
I - Aspects mécanistiques : mécanismes d'action des médicaments
Disciplines connectées :
Biochimie : renseigne/agit sur la pharmacocinétique du PA, variations de la manière dont le PA interagira avec son récepteur, donc produira son influence sur l'organisme, explorations importantes (données hépatiques et rénales).
Physiologie : cellulaire (types de récepteurs, neurotransmetteurs, systèmes enzymatiques, …), organique (le corps humain est un système d'organes interconnectés).
Pharmacologie : chimie pharmaceutique (données de stabilité en fonction du pH, du solvant, conditions de désintégration de la molécule), galénique (formulation du PA en fonction de l'usage et de l'effet recherché), toxicologique (les études visent les toxiques, leurs propriétés, mode d'action, et procédés permettant de prévenir ou guérir leur effet).
Les cibles pharmacologiques :
► Récepteurs : « macromolécule de nature généralement protéique, avec laquelle réagit la molécule de médicament ou celle d'un médiateur naturel endogène (ligand), pour produire une action biologique (activité intrinsèque). » Fixe la molécule de façon ± stable. Liaison : faible énergie (hydrogène, ionique, covalente) ou tendance (hydrophile, hydrophobe) déterminant un site de liaison. Critères d'identification : saturabilité (liaison spécifique ou non mesurée par concentrations croissantes de ligand radio-marqué), stéréosélectivité, sensibilité au pH et à la température.
Récepteurs membranaires : couplés aux protéines G (signaux externes et internes), canaux ioniques.
Récepteurs cytosoliques : cytoplasmiques (cascade de réactions dans la cellule), nucléaires (activation ou répression de la transcription de gènes).
► Enzymes : la fixation du PA provoque une activation ou une inhibition enzymatique responsable de l'effet thérapeutique mais aussi de possibles effets secondaires et interactions médicamenteuses. Une enzyme peut également activer un PA.
► Protéines de transports : circulantes dans le plasma ou fixées sur une barrière naturelle. Interviennent dans tous les processus biologiques et doivent être prises en compte dans la thérapeutique du patient.
Action des médicaments :
► Au niveau cellulaire :
Détectable et mesurable par électrophysiologie ou biochimie.
Action liée à la structure chimique, au type de récepteur, au messager secondaire.
Différentes actions en fonction du type cellulaire et donc des différents tissus et organes de l'organisme.
Dans une cellule, plusieurs effets possibles : fixation du PA sur plusieurs récepteurs.
Effet global (insuline), ou plusieurs cibles finales.
► Au niveau organique :
Résultat de la fixation du PA sur les récepteurs cellulaires du tissu.
Mesures physiques ou biochimiques afin de quantifier l'effet induit par la molécule.
Action tissu-dépendante, effet appréhendé par l'examen clinique et par la biologie.
Spécificité, sélectivité :
► Spécificité :
Molécule spécifiquement active : ET résultant d'un seul mécanisme d'action, interaction avec un récepteur ou modification des propriétés d'un compartiment ou des sécrétions.
Médicament idéal : son action spécifique (démontrée), n'engendre que l'ET.
Une interaction avec entités cellulaires ou moléculaires diverses est non-spécifique. Les ET qui en résultent sont parfois favorables mais souvent responsables d'EI.
► Sélectivité :
Souvent une molécule n'a pas de spécificité absolue pour un mécanisme biologique, son activité peut s'étendre à différents récepteurs mais avec une affinité plus élevée pour un récepteur donné = molécule sélective pour tel récepteur.
Sélectivité des molécules au niveau moléculaire ou cellulaire, tissulaire ou organique.
Sélectivité d'un médicament pour un récepteur : l'affinité pour ce récepteur est 100 fois supérieure à celle pour les autres récepteurs.
II – Aspects quantitatifs de pharmacodynamie
► Liaison ligand – récepteurs
[L] + [R] =(KD)= [LR] (KD = constante de dissociation)
Concentration en ligand pour obtenir 50% de l'occupation des récepteurs
Utilisé pour caractériser l'affinité du ligand pour le récepteur (comparaison des ligands en fonction de KD).
Plus KD est faible, plus l'affinité du récepteur pour le ligand est importante
► Courbe effet – dose
Agoniste : la fixation au récepteur entraîne une réponse cellulaire.
Agoniste partiel : la réponse cellulaire est sub-maximale après fixation.
Antagoniste : la fixation n'entraîne pas de réponse cellulaire.
Nombre de récepteurs variable en fonction de l'utilisation chronique du médicament et des pathologies.
Les antagonistes réduisent le nombre de récepteurs disponibles.
« La courbe dose-réponse est une donnée de base en pharmacologie : l'effet pharmacologique est mesuré pour des doses croissante de la substance à étudier. »
Recherche de la relation effet-dose d'une molécule indispensable pour obtenir une information quantitative sur l'importance de l'effet pharmacologique et pour comparer entre elles différentes molécules.
Effet pharmacologique mesuré pour des doses croissantes de la substance à étudier.
La courbe permet de déterminer la dose seuil (dose à partir de laquelle un effet apparaît) et la dose à partir de laquelle l'effet maximal est atteint. Elle est utilisée pour décrire un effet pharmacologique.
Notion d'agoniste, antagoniste, agoniste-antagoniste
► Agoniste : l'effet est comparable à celui du médiateur naturel après sa liaison au récepteur. L'effet pharmacologique maximal obtenu est variable (activité intrinsèque)/
Effet de l'agoniste : l'agoniste entier ou pur produit l'effet maximal, l'agoniste partiel à un effet inférieur à l'effet maximal.
Puissance d'un agoniste : plus la concentration pour obtenir l'effet pharmacologique est faible, plus le ligand a d'affinité pour le récepteur. Affinité ↑ → KD ↓ , Puissance ↑ → DE50 ↓.
Les 4 molécules n'ont pas la même efficacité, A = C = D = agonistes purs, B < A, B et C, B = agoniste partiel. B > A > C > D
► Antagoniste : substance qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d'effet mais qui bloque l'action du médiateur (empêche sa liaison au récepteur).
Antagoniste compétitif : se lie sur le même site que le médiateur endogène (compétition pour la liaison sur le même site, diminution de l'affinité du récepteur pour l'agoniste)
Antagoniste non compétitif : se lie à un autre site du récepteur (diminution de l'effet maximal → diminution de l'efficacité, antagonisme insurmontable).
► Agoniste-antagoniste : rôle d'agoniste partiel en l'absence du médiateur endogène (ou quantité faible), rôle d'antagoniste en présence du médiateur endogène ou d'un agoniste entier.
Variabilité de réponse, tolérance, dépendance
► Effets bénéfiques ou indésirables, causes de variabilité : état physiologique (âge, grossesse), état pathologique (IR, IH), interactions médicamenteuses, sensibilité réceptorielle individuelle, effets propres du médicament (tolérance, dépendance).
► Tolérance : diminution de l'effet pharmacologique d'une dose de médicament lors de l'administration répétée de la même dose (tachyphylaxie : dès les premières administrations).
Mécanismes : désensibilisation des récepteurs (diminution du nombre de récepteurs après stimulation ± prolongée), ou découplage anticipé (récepteur-effecteur).
Nécessité d'augmenter les doses administrées pour obtenir le même effet thérapeutique.
► Dépendance : « usage répété, compulsif d'un médicament ou d'un produit non médicamenteux pour le plaisir chimique qu'il procure ou pour éviter les effets désagréables de sa suppression (= syndrome de sevrage). »
Dépendance physique : apparition de troubles physiques (syndrome) lors du sevrage du médicament ou lors de l'administration d'un antagoniste du médicament.
Dépendance psychique : apparition d'un état compulsif poussant à prendre le médicament pour avoir des sensations de plaisir.
Limite pharmacodépendance-addiction :
Pharmacodépendance induite par un traitement chronique, différente de l'addiction, forme extrême de pharmacodépendance avec besoin irrépressible de prendre la substance et avec une perte totale de contrôle de la consommation de la substance (il y a généralement augmentation des doses prises).
En cas de pharmacodépendance, il convient de diminuer progressivement les doses afin d'éviter un syndrome de sevrage, tandis qu'un traitement substitutif avant diminution des doses sera préféré en cas d'addiction.
Déterminations pratiques : gamme de concentrations thérapeutiques, marges thérapeutiques
► Gamme de concentrations thérapeutiques
Intervalle de concentration en PA, dans le milieu biologique, pour laquelle la balance bénéfice/risque de l'utilisation de celui-ci est favorable par rapport aux effets indésirables.
Déterminé lors des études toxicologiques en vue de l'obtention de l'AMM du produit : toxicité par administration unique, par administrations réitérées, ...
► Marge thérapeutique
Limite inférieure : dose induisant les effets thérapeutiques (ET).
Limite supérieure : dose induisant les effets indésirables (EI) ± au dépend de l'ET.
Marge thérapeutique : EI / ET
La marge thérapeutique est spécifique d'un médicament donné, mais varie d'un patient à un autre à cause des variations inter-individuelles.
Marge thérapeutique étroite : médicament pour lequel la dose toxique est très proche de la dose curative. La survenue d'EI (potentiellement graves) est donc beaucoup plus probable en cas d'erreur de posologies, de variations physiologiques ou biochimiques du patient.
Conclusion :
La pharmacodynamie est en étroite relation avec la pharmacocinétique, et permet d'appréhender la pharmacologie d'une substance active dans l'organisme.
C'est une matière pluridisciplinaire aidant à la compréhension d'ET, mais aussi d'effets secondaires. C'est donc un lien entre les niveaux microscopiques et macroscopiques (clinique).