UE2.11 – Pharmacologie et thérapeutiques

Mécanismes d'action des médicaments

Médicament : « Toute substance ou composition, présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit administré à l'homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical, de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques. »

• Pansements gastriques, intestinaux (smecta)

• Modificateurs de l'équilibre acido-basique (soluté NaCl)

• Modificateurs de l'équilibre osmotique

• lipides

• Acides nucléiques (agents anticancéreux, agents intercalants).

• Protéines : récepteurs, canaux ioniques, enzymes, transporteurs.

• Conséquence des propriétés physico-chimiques

• Action et effets locaux (appel d'eau par osmose au niveau de la muqueuse colique pour les laxatifs osmotiques FORLAX).

• Action et effets généraux : rétablissement de l'équilibre acido-basique après injection de solutés salins lors d'acidose diabétique.

• Sélectivité et spécificité

• Généralement amplification du signal via messager secondaire

• Délai et efficacité d'action variable (agonisme, antagonisme) en fonction de la molécule et du patient (facteurs physiologiques et pathologiques).

• Notions de pharmacocinétique et pharmacodynamie

Récepteur membranaire :

Liaison directe avec un effecteur :

• récepteur-canal : médicament → ouverture ou fermeture du canal.

• Récepteur-enzyme : activation, inhibition ou modification de l'activité catalytique.

Liaison indirecte avec un effecteur : récepteur couplé à une protéine G : signal externe (goût, odeur) ou interne (hormones, neurotransmetteurs).

Récepteur intracellulaire : récepteur facteur de transcription

• Récepteur nucléaire : le signal passe à travers la membrane → liaison spécifique et réversible au récepteur (dans le cytoplasme ou dans le noyau) + changement de conformation du récepteur + translocation nucléaire et liaison à des séquences cibles → agit comme un facteur de transcription en modulant la transcription des gènes cibles.

• Messagers à effet direct : hormones stéroïdes, thyroïdiennes, liaison récepteur intracellulaire (modification de la conformation, interaction au niveau nucléaire), complexe hormone-récepteur sur une partie de l'ADN.

• Conséquences : activation ou inhibition de la transcription de l'ADN en ARNm.

Conséquences :

• Délais d'apparition : effets directs / instantanés (action non spécifique, l'effet apparaît dès l'introduction du PA dans l'organisme), effets très rapide (actions spécifiques ou non sans transcription génomique), effets d'apparition lente (actions spécifiques, délai de quelques heures, jours, semaines en fonction du type de cible pharmacologique).

• Durées des effets : fonction de la molécule (demi-vie, type d'élimination), du patient (facteurs physiologiques, pathologiques). On considère qu'une molécule est dénuée d'activité quand plus de 90% de la dose administrée est éliminée.

III – Conséquences et facteurs influant sur la pharmacodynamie d'un principe actif

Pharmacogénétique :

• polymorphisme génétique = variabilité de la réponse à l'effet d'un médicament : pharmacocinétique (gènes impliqués dans le métabolisme des médicaments) et pharmacodynamie (gènes codant pour des récepteurs).

• Modifications possibles : de l'effet thérapeutique, de la survenue d'EI

• Expression du génotype = phénotype

• Risques : diminution de l'effet thérapeutique, EI

Pathologies intercurrentes :

• IR : médicament néphrotoxique → entraîne ou aggrave l'IR. Mécanismes : baisse de la perfusion sanguine, interférence avec la balance hydroélectrique, cytotoxique direct, réaction d'hypersensibilité, obstruction tubulaire par dépôt. Médicament éliminé par le rein : diminution de l'élimination si IR, modifications pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques.

• IH : diminution de la synthèse enzymatique, diminution de la synthèse des protéines plasmatiques, diminution du métabolisme → EPPH minoré, augmentation des concentrations maximales et de la concentration à l'équilibre, augmentation de la demi-vie d'élimination, augmentation des risques si marge thérapeutique faible.

Grossesse :

• Circulation fœto-placentaire : peu/pas de capacité métabolique du fœtus.

• Passage transplacentaire : les grosses molécules ne franchissent pas la barrière.

• Modification des phases du devenir du médicament chez la femme enceinte.

• Risques différents en fonction du stade de la grossesse, et toxicité possible post-partum.

• Immaturité des organes chez le fœtus.

Chez l'enfant :

• Immaturité des organes → modification de l'effet pharmacologique : variation du nombre de récepteurs, altération du couplage récepteur-effecteur.

• EI spécifiques = phénomènes de maturation et de croissance : retard de croissance (corticoïdes), épaississement des os longs et ossification des cartilages de conjugaison (fluoroquinolones, rétinoïdes), dyschromie et hypoplasie dentaire (tétracyclines).

• Adaptation de la posologie en fonction : de l'âge, de la surface corporelle.

Personne âgée :

• Altération de certains organes et/ou système de régulation de l'homéostasie : baisse de la sensibilité des barorécepteurs (risque hypotension orthostatique avec neuroleptiques ou anti-HTA), altération de la régulation de la température corporelle, de la glycémie, altération de l'innervation parasympathique (anti-cholinergiques déconseillés : risque d'occlusion intestinale, tachycardie), augmentation de la sensibilité du SNC.

• Altération des récepteurs et/ou des voies de signalisation : baisse de la réponse aux β-bloquants (altération des voies de signalisation), du nombre de récepteurs dopaminergiques (augmentation du risque de syndrome pseudo-parkinsonien avec les neuroleptiques), de la sensibilité aux analgésiques morphiniques

Mécanismes d'action :

• type substitutif = apport d'une substance nécessaire à l'organisme : défaut de synthèse (insuline), défaut d'apport (vitamine D → ratichisme), défaut physiologique de synthèse (œstrogènes après la ménopause).

• interaction physico-chimique : exemple de l'action osmotiques des laxatifs osmotiques.

• interaction avec le métabolisme d'une substance endogène : blocage ou stimulation de la synthèse ou de la dégradation.

• interaction avec les cibles des substances endogènes : développement d'agonistes ou d'antagonistes en fonction de l'effet recherché.

• interaction avec les canaux membranaires ou les systèmes de transport ionique transmembranaire : exemples des diurétiques de l'anse, inhibiteurs de la pompe à protons, bloqueurs des canaux calciques.

• interaction avec des micro-organismes : antibiotiques, antifongiques, antiviraux. Action sur des sites spécifiques des agents pathogènes (enzymes, récepteur).