UE2.11 – Pharmacologie et thérapeutiques

Effets secondaires des médicaments

I – Introduction

○ Effet latéral : conséquence de la sélectivité de la molécule, survenant en plus de l'effet spécifique désiré, pour une indication donnée. Peut être désirable, indésirable, neutre.

○ Effet indésirable : conséquence délétère pour le patient due à la sélectivité de la molécule et/ou à un surdosage, concerne tout type de traitement, peut conduire à retirer un médicament du marché (balance bénéfice/risque), obligation des fabricants de mentionner dans le RPC tous les faits notés pendant les expérimentations quelles que soient leurs fréquences d'apparition.

« réaction nocive et non voulue à un médicament, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou pour le rétablissement, la rectification ou la modification d'une fonction physiologique. »

○ EI grave = entraînant : décès (ou pronostic vital en jeu), invalidité ou incapacité significative, (prolongeant) hospitalisation, anomalie ou malformation congénitale (médicament pris par la mère pendant ou avant la grossesse) ou médicalement significatif (= grave pour le médecin).

○ Balance bénéfice/risque : évaluation entre l'amélioration de santé que peut apporter un médicament donné et les risques, la nocivité éventuelle de ce même médicament.

○ Incidence : nombre de nouveaux cas d'une pathologie observés pendant une période et pour une population déterminée, évalue la fréquence et la vitesse d'apparition.

○ Prévalence : pour une affection donnée, nombre de cas de maladies présents à un moment donné sur rapport de population totale. Prévalence instantanée, sur une période.

○ Mortalité brute : nombre de décès durant une période donnée / population en milieu de période.

○ Mortalité spécifique : nombre de décès attribuables à une maladie sur une période donnée / population en milieu en période.

○ Méthode française d'imputabilité : lien chronologique et sémiologique entre EI et médicament (imputabilité intrinsèque), donne un score bibliographique au lien entre effet et médicament (imputabilité extrinsèque).

• Critères chronologiques : délai d'apparition, évolution à l'arrêt du traitement, évolution à la reprise du traitement.

• Critères sémiologiques : élimination d'une autre cause, caractère évocateur de la symptomatologie, résultat d'un examen complémentaire spécifique, présence d'un facteur de risque bien validé.

• Cas des études cliniques : pour savoir si un symptôme constaté est lié au produit, on utilise 2 groupes de sujets semblables, une partie servant de témoins et prenant un placebo, l'autre prenant le médicament. Si le symptôme survient de même fréquence dans les 2 groupes, on peut estimer qu'il n'est pas lié au médicament. S'il apparaît dans le 2ème groupe uniquement, la présomption de causalité est forte.

« Conséquences indésirables ou négatives sur l'état de santé individuel ou collectif de tout acte ou mesure pratiqués ou prescrits par un professionnel habilité et qui vise à préserver, améliorer ou rétablir la santé. »

Iatrogénie médicamenteuse : EI provenant du médicament lui-même, de son association avec un autre, de son incompatibilité avec le malade ou d'une erreur de prise.

• pathologie induite par les médicaments

• évaluation du rapport bénéfice/risque

• iatrogénèse inévitable (allergie)

• introgénèse évitable (erreur, oubli)

II – Mécanismes de survenue

EI attendu :

• survenue expliquée par des propriétés pharmacologiques

• assez fréquentes, généralement connu dès les essais cliniques

• le plus souvent non grave, pas de problème de santé publique

EI inattendue :

• non expliqué par des propriétés pharmacologiques

• rare, voire exceptionnel, pratiquement aucune chance d'être détecté au cours des essais cliniques (donc pas pris en compte lors de l'AMM)

• principale cause de retrait du marché des médicaments

• pas prévisible, ne peut pratiquement jamais être évitable

EI dû à une ou plusieurs propriétés pharmacologiques :

• En relation avec la dose (quantité) de produit, incidence élevée mais mortalité faible.

• Mécanismes pharmacocinétiques (modification de concentration, modification génétique ou liée à la maladie), et pharmacodynamiques (cible du médicament, sensibilité anormale).

• Exemples : réponse thérapeutiques excessives, action sur un tissu autre que la cible principale, exacerbation de l'une des propriétés pharmacologiques.

EI inattendu et inexplicables par des propriétés pharmacologiques du produit :

• incidence faible, forte mortalité

• mécanismes : pharmaceutiques (décomposition de PA, contaminants), pharmacodynamiques (différences qualitatives d'origine immunologique ou génétique).

○ Effet nocebo : effet psychogène, inverse de l'effet placebo ; lié à l'interaction soignant-malade.

○ Mécanisme toxique : dose et/ou durée, augmentation de l'effet recherché, effet au niveau d'autres organes (molécule peu sélective), EI non lié à l'effet pharmacologique.

○ Idiosyncrasie : manifestation imprévisible et inexpliquée due à un médicament, chez des gens qui présentent une particularité (génétique), ne s'explique pas par les propriétés pharmacologiques ni par une réaction immunologique.

○ Mécanisme immuno-allergique : après sensibilisation, possible désensibilisation. Manifestations multiples (cutanée, muqueuse, hémato, … ou générale : fièvre, maladie sérique). Interrogatoire médicamenteux.

○ Hypersensibilité : réaction imprévisible. EIM avec réaction immunologique : après une première exposition à un médicament (sensibilisation), l'organisme développe des anticorps et répond à la prise suivante de médicament par une réaction antigène-anticorps.

III – Gravité d'un EI

Intensité : faible (n'affecte pas l'activité quotidienne habituelle), moyen (perturbe), fort (empêche).

Variable :

• fonction du malade et de l'environnement : risque accru chez l'immunodéprimé, avec la durée d'hospitalisation, actes invasifs, …

• pour chaque EI, formes ± sévères

IV – Fréquence d'un EI

Différentes classes de fréquences d'apparition :

• très fréquents : >10%

• fréquents : 1-10%

• peu fréquents : 0,1-1%

• rares : 0,01-0,1%

• très rares : <0,01%

V – Prévention des EI

• Choix du traitement – prise en compte

• Choix de la dose

• Détection précoce des EI

• Modalités de l'arrêt d'un traitement

• Suivi ou observance du traitement, information du patient

VI – La pharmacovigilance

« Techniques d'identification, d'évaluation et prévention du risque d'EI de médicaments ayant une AMM ou une autorisation temporaire d'utilisation (ATU). »

La pharmacovigilance intervient dès l'AMM (tous les EI ne sont pas détectés pendant les essais cliniques) :

• détection : recueil et analyse des déclarations

• alerte en cas de répétition d'accidents similaires

• recherche et étude

• information et prévention

La déclaration d'EI est faite par les professionnels de santé, les industriels, les réseaux d'échanges d'informations. Immédiatement pour les effets graves ou inattendus, pas de délai défini pour les autres. Dans la déclaration : source identifiable, patient identifiable ± données, nom du produit suspecté, nature de l'EI.

Hémovigilance : maladie dérivée du sang (MDS), traçabilité très importante. Déclaration de tous les EI (risques infectieux, immunologiques).

Autres vigilance : matériovigilance (dispositifs médicaux), pharmacodépendance / toxicovigilance (stupéfiants et psychotropes), réactovigilance (dispositifs médicaux de diagnostic iv), biovigilance (organes, tissus, cellules, produits thérapeutiques annexes), infectiovigimance (risque infectieux), cosmetovigilance (produits à finalité cosmétique ou d'hygiène corporelle).